La filière provençale des biotechnologies serait-elle devenue « bankable » ?

Les biotechs provençales seraient-elles devenues « bankables ? » Emballement boursier, envolée des levées de fonds, résultats cliniques probants, débouchés industriels, pérennité des projets, alliances stratégiques, rapprochements… Il se passe à l’échelle locale une réplique – certes plus feutrée et à une autre échelle – des mouvements qui agitent le grand ensemble mondial des biotechnologies.

Les indicateurs semblent dans l’œil du marché et il faut probablement les lire comme autant de symptômes d’une certaine maturité qu’aurait atteint ce secteur finalement récent en France.

Signe le plus manifeste d’un engouement sans filet : l’appétence de la communauté financière, qui ne raffole pourtant pas de la complexité technologique, pour un terrain de jeu où le retour sur investissement est proportionnel aux processus d’innovation longs, gourmands en capitaux et aléatoires.

Sur 100 produits, 75 seront des échecs

« Dans notre métier, on considère approximativement que sur 100 produits qui démarrent un processus de recherche clinique, 25 seront des succès et 75 des échecs », a pour coutume de dire Hervé Brailly, président du directoire et co-fondateur d’Innate Pharma, qui a affolé les marchés en avril 2015 suite à son deal au milliard d’euros avec le géant britannique AstraZeneca. Et Pierre-Olivier Goineau, le président de France Biotech, association française des entreprises de sciences de la vie (biotech, diagnostics, medtech et biocleantech), d’expliquer : « Le chiffre d'affaires et les licences voient le jour au bout de 6 à 12 ans, période pendant laquelle les biotechs consomment des capitaux et investissent sur le long terme dans des recherches, souvent au niveau international ».

Et pourtant, ces trois dernières années, ses ressortissantes se sont attiré les faveurs des investisseurs même si, ces dernières semaines, certaines ont (injustement) fait les frais des humeurs du marché, rappelant à qui l’ignorait que « les arbres ne montent pas jusqu’au ciel ! »

Innate Pharma, l'entreprise à 650 M€

Quoi qu’il en soit, en 2015, comme en 2014, elles ont fait la pluie et le beau temps sur les places boursières, raflant la tête des introductions en bourse et des transferts (12 des 32 opérations enregistrées sur Euronext et Alternext par exemple). L'indice européen dédié aux biotechnologies Next Biotech (40 valeurs dont 28 françaises) a soutenu une croissance de près de 40 % ces deux dernières années, une superforme par rapport au CAC 40. À ce jour, la valorisation cumulée des 6 plus grosses biotechs françaises* est de 3,35 Md€. Parmi elles, la valeur de la marseillaise Innate Pharma a enregistré un bond de 35 % en un an pour atteindre une valorisation autour de 650 M€.

Évidemment, la France n’est pas encore le paradis des biotechs qui a trouvé son antre au sein des places new-yorkaises, où en 2015, 78 opérations – en majorité des start-up d’innovation médicale ou « biotechs » - ont levé 7,3 Md$. Le Nasdaq Biotech, indice du Nasdaq dédié, représente une capitalisation boursière cumulée d’un peu moins de 270 Md$. Rien à voir avec les quelque 7 Md€ de son homologue européen.

La bourse n’est pas la seule source de sollicitation. Sur les 26 levées de fonds opérées en 2015 dans les biotechnologies pour 275 M€, deux ont concerné des entreprises régionales : HalioDx (13 ; kits de diagnostic appliqués à l'immuno-oncologie) pour 7,5 M€ et Therachon (06 ; traitement du nanisme) pour 30,8 M€ notamment auprès du marché américain.

« Pas une logique de casino »

« On n’est pas dans une logique de casino. On a muté, assure Émilie Royer, directrice générale d'Eurobiomed, pôle de compétitivité interrégional (PACA et Languedoc-Roussillon) spécialisé dans les sciences du vivant. La convoitise des géants de la pharmacie est une preuve supplémentaire du fait que les biotechs sont devenues très concurrentielles ».

« Tous les signes de maturité sont là : la résilience de cette industrie pendant la crise, l’obtention de résultats cliniques, le parcours boursier de certaines, les alliances stratégiques avec les big pharmas. Et stade ultime, certaines se mettent à spin-offer ou à se rapprocher entre elles. Cette structuration est le fruit d’années d’investissements pour accompagner de façon personnalisée de jeunes entreprises innovantes de façon à ce qu’elles puissent croître plus vite », défend celle qui, après avoir déployé de l'accélération d'entreprises à plusieurs échelles (en fonction de son stade de développement), du monitoring par des dirigeants aguerris, a obtenu le Pass Medtech/biotech (cf. encadré).

La filière est passée à l'usine à produits 

Ceci expliquant cela ou pas, dans la vie réelle, l’écosystème local, qui se loge pour une bonne partie aux pieds des Calanques marseillaises dans l’ombre des ressources scientifiques, semble être « passé de l'usine à projets à l'usine à produits », soutient Vincent Fert, un des co-fondateurs d’Ipsogen et aujourd’hui d’HalioDx.

Les sagas des figures historiques de l’immunologie marseillaise, comme Immunotech (1997) qui a rejoint le groupe américain Beckman-Coulter puis Danaher Corp., ou celui d’Ipsogen, acquise en 2011 par le néerlandais Qiajen, toutes nées à partir la ruche-mère, le Centre d’immunologie de Marseille, appartiendraient au passé si Ipsogen n’avait pas repris son indépendance l’an dernier, sous l’impulsion de Vincent Fert et d’une partie de l’équipe initiale, pour créer HalioDx et « entrer dans un nouveau cycle d’innovation sur le marché émergent des kits de diagnostic appliqués à l'immuno-oncologie », indique-t-il.

Trophos et Innate Pharma : les millions, devant !

Hormis les figures tutélaires, les exemples de Trophos, entreprise marseillaise à l’origine d’une molécule porteuse de tous les espoirs pour guérir l’amyotrophie spinale, et d’Innate Pharma, décrite en bourse comme le dossier « incontournable en immuno-oncologie », sont souvent relatés.

La première, après avoir longtemps été appréhendée à l’aune de son endettement et de sa capacité à se faire subventionner, a finalement suscité l’intérêt du géant pharmaceutique suisse Roche qui l’a acquise pour 470 M€ en début d’année 2015.

La seconde, qui développe depuis 1999 un portefeuille de candidats médicaments d’anticorps monoclonaux innovants pour le traitement du cancer, est spécialiste des accords de co-developpement record dans l’histoire des biotechnologies avec les plus grands (Avant Astra Zeneca, il y eut Bristol-Myers-Squibb. Et comme si elle en avait encore besoin de cautions, elle a signé en debut de cette année un partenariat scientique avec Sanofi.

Investi tête de pont, Hervé Brailly, lui même transfuge de chez Immunotech, n’a jamais caché son intention de contribuer à construire une chaîne de valeur autour du cercle de donneurs d’ordre. « On peut imaginer un deuxième cercle avec des sous-traitants de spécialité, sociétés de recherche sous contrat (CRO, Contract Research Organisation), prestations de R&D ou biomanufacturing », indiquait-il peu de temps avec son mega deal.

SuperSonic Imagine : De la start-up à la multinationale

Pour un peu, SuperSonic Imagine échappait au territoire. Rentrée « à la maison » dans le cadre du dispositif « Home Sweet Home » de Provence Promotion, l’équivalent provençal du « Reviens Léon », l’expatrié Jacques Souquet (qui a passé la main récemment) est à l’origine de cette société aixoise cotée sur Euronext dont la technologie permet la détection précoce de cancers avec une précision telle qu’elle peut « économiser » la biopsie. Au 31 décembre 2015, la PME disposait d’une base de plus de 1 300 systèmes installés, dont 28 % en zone Amériques, 45 % en EMEA et 27 % en Asie.

Provence Technologies : sur le business model d’Apple

Provence Technologies n’en est plus à la démonstration de ses compétences. Implanté sur la zone du Technopôle de Château Gombert à Marseille, le groupe de chimie fine est notamment connu pour sa filiale Provepharm, parvenue à l’issue de 6 ans de R&D à développer un principe actif basé sur la purification du bleu de méthylène et à l’industrialiser avec une qualité de grade pharmaceutique et coûts optimisés. « Il s’agit de molécules autrefois utilisées mais sorties pour des raisons de qualité, de difficultés d’approvisionnement ou autre. Nous sommes les seuls au monde à être capables de l’industrialiser », explique Michel Féraud, cofondateur avec Christophe Baralotto du groupe.

Sa molécule, Proveblue®, qui a déjà obtenu les AMM pour le traitement de la méthémoglobinémie (maladie du sang) dans les 27 pays de l’UE, au Japon, est en cours d’autorisation en Australie. Le groupe est déjà en train de la décliner pour d’autres applications (notamment dans les blocs opératoires) et de répliquer le modèle pour sortir de l’oubli d’autres molécules.

Place désormais à l’étape d’après. Michel Féraud, qui a gagné la confiance de Jean-François Dehecq, le président d'honneur de Sanofi présent dans son conseil d’administration, vient de lancer une plate-forme d’« open innovation ». Objectif : « challenger » les propriétés du bleu de méthylène en vue de développer d’autres indications thérapeutiques. « On propose un co-développement avec partage des royalties. Nous partons du principe que nous ne pouvons pas tout faire et que l’on peut enrichir l’écosystème par l’innovation ouverte. Un peu sur le modèle d’Apple avec les applications ». Une stratégie aux bénéfices multiples : accélération des innovations, partage des coûts de développement et des recettes, opportunités pour de jeunes entreprises innovantes.

Vect-Horus : Stratégie d’alliances scientifiques  

Mais dans l’ombre de ces stars locales, se content aussi d’autres histoires. Plus discrète, Vect-Horus, spin-off marseillaise issue en 2005 du laboratoire de neurobiologie du CNRS-AMU, a signé en juin dernier un accord de collaboration scientifique avec le groupe pharmaceutique aux 4 milliards d'euros de chiffre d'affaires Servier en vue de développer de nouvelles molécules destinées au traitement des maladies du système nerveux central (SNC).

« C’est une véritable reconnaissance de notre stratégie scientifique qui vise à conclure des accords de R&D avec des sociétés pharmaceutiques pour générer des nouvelles entités chimiques (NCE) brevetables basées sur des médicaments ou candidats médicaments de nos partenaires », explique Alexandre Tokay, cofondateur avec Michel Khrestchatisky de cette société de 17 personnes, engagée aussi sur un accord de collaboration scientifique avec Sanofi dans le domaine des maladies neurodégénératives.

Genoscience Pharma : Rapprochement avec une biotech californienne

Créée par Philippe Halfon en 2001, Genoscience Pharma, société biopharmaceutique dans les anticancéreux, a annoncé en février son rapprochement avec Pharmacyclics, biotech californienne spécialisée dans les leucémies. La TPE (10 personnes), qui cible depuis 4 ans les cellules souches cancéreuses, ne précise pas à quelle hauteur elle a ouvert son capital mais cette pionnière dans la biologie du cancer entre dans un autre monde : Pharmacyclics appartient au groupe de Chicago Abbvie qui l’a acquise en mai dernier pour 21 Md$ (soit 18,9 Md€), « ce qui constitue à ce jour l’un des plus importants rachats jamais réalisé pour une biotech », note la société marseillaise, dont le composé phare (GNS561) a finalisé ses études précliniques et débutera ses premiers essais chez l’homme en 2017.

Olea Medical : Acquise par Toshiba, Olea Medical lance un appel à innovation auprès des start-up

Fayçal Djeridane, un des 4 cofondateurs en 2008 d’Olea Medical, dont la technologie d’imagerie médicale, protégée par 15 familles de brevets, permet d’affiner le diagnostic grâce à une meilleure lecture des IRM, vient d’initier la première édition d’un concours d’innovation qui prend les formes d’un véritable accélérateur. A la clé pour les lauréats, la possibilité de prototyper ou d’obtenir une bourse de recherche. Et pour la société la possibilité d’enrichir son portefeuille de solutions innovantes ?

« L’innovation est capitale dans le domaine de l’imagerie médicale. C’est pour cela que nous souhaitons nous investir davantage pour la soutenir », indique la société de La Ciotat (2,8 M€ en 2014, 47 salariés) acquise en octobre dernier par le fabricant d'IRM et de scanners Toshiba Medical System.

Chaîne d’accompagnement efficace ?

La plupart des biotech marseillaises, généralement issues de l’essaimage des laboratoires de recherche publique, sont le reflet d’une double réalité : « la densité académique et scientifique du territoire et la capacité du territoire à convertir des chercheurs en entrepreneurs », commente Marie-Bénédicte Fontanarava, chargée des relations extérieures et partenariats au sein de l’incubateur public Impulse, qui avec la SATT Sud-Est, société d’accélération du transfert de technologie, ont servi de « cocon » à une grande part des pépites qui alimentent aujourd’hui l’actualité pour leur capacité d’innovation (cf. encadré).

Chaîne de financement grippé au-delà de l’amorçage

Jusqu’aux essais cliniques de phase 1 voire de phase 2, cela fonctionne a priori bien, notamment grâce au Crédit impôt recherche et à l’effet de levier de Bpifrance avec son fonds public-privé institutionnel InnoBio (173 M€), qui peut intervenir en fonds propres dans les biotech entre 3 et 10 M€. Le fonds, dont 51 % du capital est apporté par 9 grands laboratoires pharmaceutiques (Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche...), a déjà investi 95 M€ dans 16 start-up de la santé (dont six sont aujourd'hui cotées), qui ont ainsi pu lever 448 M€ auprès des investisseurs historiques des biotechnologies en France (Sofinnova, Edmond de Rothschild Investment, Omnes Capital, Inserm Transfert Initiative...).

En région, PACA Investissement, fonds de co-investissement institutionnel (Région via FEDER) dédié à renforcer les fonds propres en phase d’amorçage, a investi dans 43 entreprises régionales innovantes pour 17,11 M€ depuis sa création en 2011. Sur ce total, 7 biotechs ont bénéficié de 2,8 M€. 

Au-delà, la chaîne de financement française se grippe. « C’est alors trop cher et les biotechs doivent se financer ailleurs ou autrement », expliquait Laurent Arthaud, directeur du pôle sciences de la vie de Bpifrance, à l’occasion du rapport annuel d’InnoBio.

Ainsi, si l'aixoise SuperSonic Imagine ou la niçoise Txcell (immunothérapie cellulaire) doivent en partie leurs débuts à InnoBio, elles ont ensuite cheminé en bourse. Avec un double effet « kiss cool » ou pervers au choix : la présence rassurante de Bpifrance au capital accentue l’appétit des investisseurs américains, qui ne se sont pas trompés avec Innate Pharma. D’autant que les Françaises sont « trois fois moins cher que leurs homologues américaines », appuie Emilie Royère.

Les cordons de la bourse se délient

Fin février, la Banque publique d’investissement a annoncé le lancement d’un nouveau fonds dédié de 340 M€.

Le plus important fonds européen de biotech Sofinnova (seul vrai concurrent et néanmoins partenaire de Bpifrance), qui a investi ces dernières années dans quatre sociétés françaises (Cerenis Therapeutics, CoreValve et Stentys), a finalisé en décembre dernier un nouveau véhicule de 300 M€.

Le fonds européen d’investissement (FEI) issu du plan Juncker est aussi source de nouvelles opportunités pour le secteur si l’outil permet aux Régions de renforcer les fonds d'investissements locaux.

Enfin, la ministre de la Santé Marisol Touraine a porté en janvier à 340 M€ le montant du Fonds d'accélération biotech santé (Fabs), dont l'enveloppe initiale avait été fixée à 100 M€, ce qui avait suscité beaucoup de railleries auprès des « 150 start-up en attente de financement » selon France Biotech.

Médecine du futur ?

Tout peut-il contribuer à préparer la « médecine du futur » pour laquelle le couple technologies des sciences et du numérique sera central pour gagner en efficience alors que l’huissier est aux portes de la sécurité sociale ?

Signe de bon augure, dans les tout derniers projets reçus par l’incubateur Impulse, apparaissent des « objets » et autres applications numériques non invasifs, connectés et portables visant tant l’aide aux praticiens que le confort du patient. On n’est plus très loin du chirurgien augmenté à l’intelligence artificielle et de la médecine 2.0.

Adeline Descamps

*DBV, Cellectis, Genfit, Adocia, Innate Pharma et AB Science